Conferencias de cáncer familiar en el CNIO

0 comentarios 6 junio 2014 Categoría(s) Avances-Científicos

Se destacan dos conferencias relacionadas con el cáncer de ovario:

1- The landscape of breast cancer genes por Ana Osorio, del Centro Nacional de Investigaciones oncológicas (CNIO)

2- Personalized treatment strategies based in animal models de Alberto Villanueva, del Instituto Catalán de Oncology (ICO). Entrevista de radio al Dr. Villanueva, 22 de julio de 2014, en catalán y castellano.

Programa de conferencias

1- Resumen de la ponencia de la Dra. Osorio: The landscape of breast cancer genes

BRCA1 y BRCA2 son los principales genes implicados en el cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC). Aunque estos dos genes fueron identificados hace 20 años [1, 2], la alteración de su línea germinal sigue siendo el predictor más potente para conocer la probabilidad de desarrollar cáncer de mama y de ovario. Los individuos portadores de mutaciones en estos dos genes tienen un riesgo de por vida que varía entre 40% y 80%, dependiendo de la población y el tipo de pacientes estudiados [3-5]. Sin embargo, menos de un 25% de esta susceptibilidad heredada al cáncer de mama se explica por estas mutaciones [6]. El fracaso en encontrar genes de alto riesgo adicionales involucrados específicamente en HBOC da lugar a la hipótesis del modelo poligénico subyacente al exceso de riesgo familiar [7] por una combinación de alelos de riesgo bajo y moderado. En los últimos diez años, se han identificado variantes raras en la línea germinal que confieren un riesgo de dos a cuatro veces mayor de cáncer de mama en varios genes implicados en la reparación del ADN y, más recientemente, los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han identificado por lo menos 75 polimorfismos comunes de cambio de un nucleótido (SNP) que confieren un riesgo de enfermedad de menos de 1,5 veces[8]. Todos juntos, los genes conocidos explican casi el 50% de exceso de riesgo familiar, pero todavía hay más de la mitad de los casos en los que la causa de la susceptibilidad es desconocida.

Teniendo en cuenta esta gran heterogeneidad genética, Next Generation Sequencing surgió como un enfoque sólido para el descubrimiento de los restantes genes de susceptibilidad al cáncer de mama. Sin embargo, los estudios publicados hasta el momento que usan esta tecnología no han dado resultados muy concluyentes [9]. Descifrar las bases genéticas de riesgo familiar sin explicación y trasladar esas conclusiones a la clínica han resultado ser más difícil de lo esperado cuando se descubrieron los genes BRCA, hace ya 20 años.

Referencias:

1. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W et al: A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994, 266(5182):66-71.
2. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S, Mangion J, Collins N, Gregory S, Gumbs C, Micklem G: Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 1995, 378(6559):789-792.
3. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL, Loman N, Olsson H, Johannsson O, Borg A et al: Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies.[erratum appears in Am J Hum Genet. 2003 Sep;73(3):709]. American Journal of Human Genetics 2003, 72(5):1117-1130.
4. Chen S, Parmigiani G: Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 2007, 25(11):1329-1333.
5. Milne RL, Osorio A, Cajal TR, Vega A, Llort G, de la Hoya M, Diez O, Alonso MC, Lazaro C, Blanco I et al: The Average Cumulative Risks of Breast and Ovarian Cancer for Carriers of Mutations in BRCA1 and BRCA2 Attending Genetic Counseling Units in Spain. Clin Cancer Res 2008, 14(9):2861-2869.
6. Diez O, Osorio A, Duran M, Martinez-Ferrandis JI, de la Hoya M, Salazar R, Vega A, Campos B, Rodriguez-Lopez R, Velasco E et al: Analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in Spanish breast/ovarian cancer patients: a high proportion of mutations unique to Spain and evidence of founder effects. Human Mutation 2003, 22(4):301-312.
7. Antoniou AC, Pharoah PD, McMullan G, Day NE, Stratton MR, Peto J, Ponder BJ, Easton DF: A comprehensive model for familial breast cancer incorporating BRCA1, BRCA2 and other genes. Br J Cancer 2002, 86(1):76-83.
8. Couch FJ, Nathanson KL, Offit K: Two decades after BRCA: setting paradigms in personalized cancer care and prevention. Science 2014, 343(6178):1466-1470.
9. Gracia-Aznarez FJ, Fernandez V, Pita G, Peterlongo P, Dominguez O, de la Hoya M, Duran M, Osorio A, Moreno L, Gonzalez-Neira A et al: Whole exome sequencing suggests much of non-BRCA1/BRCA2 familial breast cancer is due to moderate and low penetrance susceptibility alleles. PLoS One 2013, 8(2):e55681.

2- Resumen de la ponencia del Dr. Villanueva: Personalized treatment strategies based in animal models o Tratamiento personalizado del cáncer basado en la generación de modelos tumorales u orthoxenografts® en ratones atímicos de Alberto Villanueva, investigador en el Laboratorio de Investigación Traslacional, Instituto Catalán de Oncología (ICO)- Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), 08907 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España.

Los tumores asociados a síndromes hereditarios son causados por mutaciones en genes de alta penetrancia y predisposición; y la mayoría de ellos se transmiten siguiendo un patrón autosómico dominante. Así, la identificación de las mutaciones patogénicas en los miembros afectos de una familia permite realizar pruebas de predicción a otros miembros en riesgo. Las Unidades de Consejo Genético de los hospitales son las encargadas de coordinar tanto el manejo clínico de estas familias como de los miembros afectos como no afectos.

Los tratamientos personalizados del cáncer u oncología personalizada se fundamentan en la identificación de la mejor correlación entre las propiedades intrínsecas del tumor (mayoritariamente sus características genéticas) y los tratamientos de quimioterapia. Presuponemos que para los miembros de una familia portadora de una mutación concreta, y afectos de cáncer, la identificación de un tratamiento útil para uno de estos pacientes puede ser útil para: (i) el tratamiento en un futuro de otros miembros afectos de la misma familia, así como (ii) el tratamiento de otras familias portadoras de la misma alteración/mutación. El objetivo de nuestro trabajo ha sido la generación de orthoxenografts®, o modelos tumorales generados en ratones atímicos tras la implantación de fragmentos tumorales provenientes de pacientes con tumores hereditarios obtenidos tras la cirugía, como potentes herramientas preclínicas donde identificar la mejor opción terapéutica.

A diferencia de otras aproximaciones, la gran ventaja de los orthoxenografts® es que los tumores son implantados en el ratón de forma ortotópica, es decir, en el mismo órgano de origen. Tumores que mimetizan la histología, genética, epigenética así como la respuesta a los fármacos del tumor primario original. Pequeños fragmentos del tumor primario son obtenidos en fresco tras la cirugía (con consentimiento del paciente) de: (i) tumores primarios de cáncer colorectal (CCR) y tumores de endometrio (END) de pacientes con Síndrome de Lynch, (ii) tumores de mama y de ovario de pacientes afectos del Sindrome Hereditario de Cáncer de Mama y Ovario (en inglés HBOCs), y (iii) tumores malignos de la vaina de nervios (en inglés MPNSTs) tanto esporádicos como de pacientes de neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Aunque no es el foco de esta charla, esta misma estrategia también la estamos realizando para tumores esporádicos (es decir sin un componente familiar) de mama, colon, ovario y endometrio, entre otros.

Los tumores son recogidos en fresco por el patólogo y enviados por mensajería al Instituto Catalán de Oncología (ICO)/IDIBELL de L’Hospitalet de Llobregat, (Barcelona) desde cualquier punto de España, e implantados durante las 24 h siguientes a su extracción. A su recepción, los tumores son tratados con unas soluciones especiales que hemos desarrollado en nuestro laboratorio (“Revitalizing Tumor Media”), siendo posteriormente implantados de forma ortotópica (significa en el mismo órgano de origen del tumor) en ratones desnudos jóvenes. Más información de esta investigación aquí.